一文帶你了解免疫治療的前世今生

上個世紀初，美國William Coley醫(yī)師率先嘗試使用“克里毒素”（Coley's toxins，一種含有多種滅活細菌的試劑，，最初Coley醫(yī)師因沒有使用滅活的細菌而引起許多患者產(chǎn)生嚴重的不良反應，導致兩名患者的去世）去治療腫瘤患者。“克里毒素”的專利被Parke-Davis公司（氯霉素的發(fā)明者，先為輝瑞旗下公司）獲取，其后因美國《科夫沃-哈里斯修正案（Kefauver Harris Amendment）》出臺，Parke-Davis公司無法向FDA提供相應的臨床試驗結(jié)果，“克里毒素”最終停產(chǎn)。基于“克里毒素”的治療方法盡管在部分患者取得一定效果但是治療效果并不穩(wěn)定，此外在當時X射線被發(fā)現(xiàn)并使得放療應用于臨床醫(yī)學，因此腫瘤免疫治療的“最初嘗試”在當時并沒有引起過多的重視。

在隨后的一個世紀，隨著人們對于人類免疫系統(tǒng)了解的逐步深入，各種不同類型的腫瘤免疫治療方法逐漸被發(fā)明出來，并伴隨著大量的相關(guān)臨床試驗。2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎被頒發(fā)于James P. Allison和Tasuku Honjo，表彰其在“免疫檢查點療法”（ Immune checkpoint therapy）中的杰出貢獻。自此之后，免疫療法尤其是疫檢查點療法受到了越來越多的關(guān)注。

2018年10月，諾獎生理學或醫(yī)學獎被頒布給James P. Allison和Tasuku Honjo，表彰其在“免疫檢查點療法”中的杰出貢獻，根據(jù)百度指數(shù)顯示，在這期間，大家對于免疫療法的搜索達到了一個峰值。

James P. Allison和Tasuku Honjo兩位專家所發(fā)現(xiàn)的CTLA-4和PD-L1/PD-1免疫抑制通路為我們拓寬了對于人類免疫系統(tǒng)的認識，同時依托于對免疫抑制的了解，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）這類藥物應運而生。這類藥物在經(jīng)受了一系列臨床試驗的“考驗”，其療效得到了證實，并逐漸被各國的癌癥診療指南接受。相關(guān)的臨床試驗在各大腫瘤學會議上出盡風頭， 這其中針對納武利尤單抗（Nivolumab，商品名Opdivo，即大家熟悉的O藥）進行的Checkmate系列臨床試驗、針對帕搏利珠單抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda，即K藥）進行的Keynote系列臨床試驗受到了大家急切關(guān)注。

2012年，美國約翰霍普金斯醫(yī)學院的Drew Mark Pardoll教授受邀，在nature review cancer上撰文，對免疫檢查點抑制劑進行了深入、系統(tǒng)的介紹。文中提到了眾多的T細胞免疫調(diào)節(jié)分子，這些復雜的免疫調(diào)節(jié)通路使得人體的免疫系統(tǒng)變得“可控”。

正是James P. Allison教授和Tasuku Honjo教授的杰出工作， CTLA-4和PD-L1/PD-1免疫調(diào)節(jié)通路相關(guān)研究最終被轉(zhuǎn)化為臨床腫瘤治療方案。

納武利尤單抗、帕搏利珠單抗和阿特珠單抗（T藥:Tecentriq，Atezolizumab，）作為重要的PD-L1/PD-1檢查點抑制劑，現(xiàn)階段被一系列臨床試驗證實在未發(fā)生驅(qū)動基因突變且相關(guān)標志物（TMB、PD-L1、MSI等）達到一定標準的肺癌患者群體中（不僅包括非小細胞肺癌NSCLC患者，同樣在小細胞肺癌患者中）有很好的療效。對于這方面的知識，小編在之前的文章中進行了細致的科普。

NCCN指南中推薦ICIs藥物作為未發(fā)生驅(qū)動基因突變且相關(guān)標志物（TMB、PD-L1、MSI等）達到一定標準的NSCLC患者一線治療方案。

盡管ICIs藥物的療效受到了眾多臨床試驗的考驗，但是常言道“是藥三分毒“，在使用這類藥物的時候，藥物引起的副作用也需要得到我們的重視。近期，日本厚生勞動省要求在Opdivo的使用說明中增補與下垂體有關(guān)的“重大副作用”內(nèi)容。實際上關(guān)于下垂體有關(guān)的免疫檢查點藥物副反應在CTLA-4類免疫檢查點抑制劑的相關(guān)實驗中早已被發(fā)現(xiàn)，在納武利尤單抗治療的肺腺癌患者中有過相關(guān)案例報道。

一則案例報告顯示，納武利尤單在肺腺癌患者中誘導部分空蝶鞍現(xiàn)象,這可能與垂體功能下降有關(guān)。

實際上對于ICI藥物引發(fā)的副反應，在很早之前便受到了醫(yī)學界的關(guān)注。NCCN(美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network ）)也針對性的發(fā)布了《Management of Immunotherapy-Related Toxicities》指南,在指南中對現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點抑制劑引起的副反應進行了總結(jié)并提出相應的管理方法。

在2017中國肺癌峰會期間，以肺癌領(lǐng)域權(quán)威專家吳一龍教授為首的眾多專家，結(jié)合諸專家們的臨床實踐制定了我國肺癌免疫治療的專家共識《A consensus on immunotherapy from the 2017 Chinese Lung Cancer Summit expert panel》，共識中再次強調(diào)免疫檢查點抑制劑不適用于EGFR突變的肺癌患者，其次共識中同時強調(diào)了對免疫檢查點抑制劑相關(guān)副反應的關(guān)注,尤其是對老年患者。指南中除指出常見的皮疹、腹瀉等常見不良反應外，也對靜坐不能以及嚴重乃至致死的免疫心肌炎等進行了強調(diào)。

考慮到ICI藥物潛在的藥物不良反應，在使用這類藥物是，要密切關(guān)注這些不良反應，同時在使用免疫檢查點抑制劑前，務必做好驅(qū)動基因突變檢測以及相關(guān)標志物檢測（PD-L1、TMB、MSI等），確保是ICI類藥物潛在受益人群。

腫瘤細胞使用自身表面的PD-L1誘導T細胞死亡，進而實現(xiàn)免疫逃逸。

PD-1/PD-L1抗體如何避免腫瘤細胞免疫逃逸。

湖南時代基因擁有一支以分子生物學、藥物基因組學、臨床醫(yī)學、計算機科學為主的復合型專業(yè)技術(shù)團隊，致力于腫瘤、心血管疾病等重大疾病的精準診斷和臨床個性化治療醫(yī)學檢驗服務、腫瘤液體活檢技術(shù)的臨床應用與科研服務、轉(zhuǎn)化醫(yī)學服務。

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• 參考資料：

Masihi KN. Fighting infection using immunomodulatory agents. Expert Opin Biol Ther. July 2001, 1 (4): 641–53. PMID 11727500. doi:10.1517/14712598.1.4.641

Pardoll DM (March 2012). "The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy". Nature Reviews. Cancer. 12 (4): 252–64.

Thotathil Z, Jameson MB (2007). "Early experience with novel immunomodulators for cancer treatment". Expert Opinion on Investigational Drugs. 16 (9): 1391–403.

Germs As A Tumor Foe?, https://www.latimes.com/archives/la-xpm-2008-feb-18-he-lab18-story.html

Ishida, Y.; Agata, Y.; Shibahara, K.; Honjo, T. (1992). "Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death". The EMBO Journal. Wiley. 11 (11): 3887–3895.

Leach, D. R.; Krummel, M. F.; Allison, J. P. (1996-03-22). "Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade". Science. American Association for the Advancement of Science (AAAS). 271 (5256): 1734–1736. doi:10.1126/science.271.5256.1734

Pardoll, Drew M . The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2012, 12 (4):252-264.

Iwama S, De Remigis A, Callahan MK, et al. Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA4 blocking antibody. Sci Transl Med 2014;6:230ra245.

Caturegli P, Di Dalmazi G, Lombardi M, et al. Hypophysitis Secondary to Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 Blockade: Insights into Pathogenesis from an Autopsy Series. Am J Pathol 2016;186:3225-3235.

Faje AT, Sullivan R, Lawrence D, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:4078-4085.

Okano Y , Satoh T , Horiguchi K , et al. Nivolumab-induced hypophysitis in a patient with advanced malignant melanoma[J]. Endocrine Journal, 2016, 63(10):905-912.

Chang, J., Tran, J., Kamel, D., & Basu, A. (2019). Nivolumab-induced hypophysitis leading to hypopituitarism and secondary empty sella syndrome in a patient with non-small cell lung cancer. BMJ Case Reports, 12(3), e228135.doi:10.1136/bcr-2018-228135

A consensus on immunotherapy from the 2017 Chinese Lung Cancer Summit expert panel ，Transl Lung Cancer Res. 2018 Jun; 7(3): 428–436.