活檢也會出“差錯”？瘤內異質來搗蛋~

2019-08-14 11:36
文章附圖

讓我們回到2017年的7月, 在那個免疫檢查點抑制劑尚未在我國上市、詹姆斯·艾利森和本庶佑兩位教授尚未獲得諾獎的時間。位于福建腫瘤醫院的研究者們，在當時便已經著手去探究一個有關免疫檢查點抑制劑用藥條件的問題：小樣本取材（對患者損傷較小的取材方法）進行活檢能否準確反應患者體內PD-L1表達。

在得到了190位非小細胞肺癌患者的同意并取得儲存的患者手術切除標本后，他們開始了對這個問題的攻關：
首先使用獲取的手術切除標本構建對應組織芯片樣本用以模擬切割針活檢（一類經皮穿刺活檢），隨后對手術切除標本和獲取組織芯片進行PD-L1免疫組化染色，在經由兩位專業病理醫師進行評分后比較兩種樣本活檢結果的差異。
根據公布出結果來看，這兩種樣本的活檢結果在一致性上差強人意，對于PD-L1 TPS>50%的樣本的確認上，兩種樣本產生了超過40%的不一致，盡管兩種樣本在PD-L1 TPS<50%的鑒別上取得了極高的一致性。

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福建腫瘤醫院得到的兩種樣本免疫組化結果，可以看到，這兩種樣本得到的關于PD-L1表達的結果具有差異，中間的左圖κ value為kappa檢測結果，通常認為＜0.4表示兩種檢測不一致，＞0.75表示兩種檢測一致性好。

與之類似的，法國Pasteur醫院的研究者在評估了160例NSCLC患者的手術切除標本和肺組織活檢標本的PD-L1染色后，對兩種樣本染色結果的一致性也提出了疑慮。

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法國Pasteur醫院的研究者發現與手術標本相比，組織活檢標本低估了PD-L1的表達水平。這可能影響醫生對于患者治療策略的制定。所有的患者中，手術標本與活檢標本的不一致率為48% (95% CI 4.64–13.24)，κ值為0.218（一致性差）。其中TC=腫瘤細胞 IC=腫瘤浸潤免疫細胞。

兩篇文章都將其所發現的差異性歸咎于瘤內異質性。瘤內異質性可以簡單的理解為同一患者體內不同部位腫瘤細胞間（空間異質性）或者同一部位不同時期的腫瘤細胞間（時間異質性），存在基因型乃至表型上差異，其和腫瘤耐藥、腫瘤進化等息息相關，同時也影響了腫瘤的診斷和治療策略的制定。隨著近些年高通量測序技術的廣泛應用，關于瘤內異質性的研究越發深入。



為了評估腫瘤的異質性：英國Charles Swanton教授領銜的TRACERx團隊對100位NSCLC患者提供的327個腫瘤區域（323個原發腫瘤區域和4個淋巴結轉移區域，每位患者提供至少兩個腫瘤區域，如上左圖的RI-R4區域），以及100個從全血分離的樣本進行全外顯子組測序。隨后將發現的基因變異按照克隆（存在于所有癌細胞,右圖藍色）和亞克隆（存在于一部分癌細胞，右圖紅色）進行分類。結果發現大量了亞克隆變異，表明了腫瘤內的異質性。特別需要注意的，在17名患者中發現了可作為靶點的亞克隆變異。
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2015年發布在Journal of Thoracic Oncology的一位IV期肺腺癌患者的案例，真實地反映了患者體內腫瘤時間和空間上的異質性。該患者在三年內前后共進行了6次活檢，在不同時期，分別在肺部原發灶、手臂處轉移灶、胸腔積液和外周血取樣。不同位置的活檢結果以及根據活檢結果制定的治療方案結果，表明患者在不同位置存在多種EGFR-TKI獲得性耐藥機制（T790M和MET擴增）。

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讓我們回到一開始講述的研究，由于瘤內異質性，單次小樣本取材進行活檢似乎不能準確反應患者體內PD-L1表達。那么可有什么方法進行改善呢？

來自意大利的研究團隊，采用了和福建腫瘤醫院研究團隊類似的方法，在進行了深入研究后發現：多次小樣本取材活檢結果的最大值和手術標本的活檢結果具有極高的一致性，可以較準確的反應患者體內的PD-L1。

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根據意大利Enrico Munari研究團隊的研究數據，多次小樣本取材可以較好的反應患者PD-L1。

那么，是否還有其他對患者損傷較小的方法能夠克服瘤內異質性造成的“活檢失誤”。細心的讀者可能發現，在上面IV期肺腺癌患者的取樣過程中，來源胸腔積液和外周血的樣本較好的反映了患者存在的兩種耐藥突變。這似乎表明，基于液態活檢（ctDNA、CTC）的檢驗方法能夠在瘤內異質性存在的背景下，較好的反應出患者體內腫瘤的突變。

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參考文獻：

Li C, Huang C, Mok TS, Zhuang W, Xu H, Miao Q, Fan X, Zhu W, HuangY, Lin X, Jiang K, Hu D, Chen X, Huang P, Lin G, Comparison of 22C3-PD-L1 expression between surgically resected specimens and paired tissue microarrays in non-small cell lung cancer, Journal ofThoracic Oncology (2017), doi: 10.1016/j.jtho.2017.07.015.
M.Ilie,E. Long-Mira,C.Bence, et al. Comparative study of the PD-L1status between surgically resected specimens and matched biopsies of NSCLC patients reveal major discordances:a potential issue for anti-PD-L1 therapeutic strategies. Annals of Oncology 27: 147–153,2016
Tracking the Evolution of Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017:NEJMoa1616288.
Spatial Tumor Heterogeneity in Lung Cancer with Acquired Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance: Targeting High-Level MET-Amplification and EGFR T790M Mutation Occurring at Different Sites in the Same Patient[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2015, 10(6):e40-e43.
Enrico M , Giuseppe Z , Gianluigi L , et al. PD-L1 Expression Heterogeneity in Non–Small Cell Lung Cancer: Defining Criteria for Harmonization between Biopsy Specimens and Whole Sections[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018:S1556086418305434-.
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